Borderlands 2 erzählt die Geschichte von vier neuen Archejägern, die kämpfen, um Pandora von der Herrschaft des Schönlings Jack zu befreien, dem brillanten, charismatischen und vollkommen ruchlosen Leiter der Hyperion-Gesellschaft.
Die Spieler werden an allen Ecken Pandoras kämpfen, um zu verhindern, dass Jack ein uraltes, bösartiges außerirdisches Wesen namens „der Krieger“ erweckt.
Ihr Abenteuer bringt sie mit alten Bekannten aus dem ersten Spiel zusammen, darunter die vier ursprünglichen Archejäger: Roland, Lilith, Brick und Mordecai.
Mit ihrer Hilfe und der von neuen Gestalten müssen sie Jack besiegen, den Krieger vernichten und Pandora retten.