Seit uralten Zeiten bewahrt der Rat das Gleichgewicht der Wirklichkeit. Die Reiter sind seine bewaffneten Hände: Es handelt sich um Nephilim (mächtige Wesen, geboren aus der unnatürlichen Verbindung zwischen Engeln und Dämonen), die dem Rat die Treue geschworen haben und mit unermesslichen Kräften ausgestattet wurden.
Doch ihre Geschichte ist tragisch: Die Reiter erhielten den Befehl, diese Macht zu nutzen, um ihre eigene Art auszurotten. Es folgte eine blutige Schlacht auf Eden, bei der die Reiter, dem Willen des Rates folgend, die Nephilim massakrierten.
Noch immer erschüttert von den Ereignissen auf Eden, erhalten War und Strife eine neue Aufgabe: Luzifer, der geheimnisvolle Dämonenkönig, bereitet sich darauf vor, das Gleichgewicht zu brechen, indem er den Herrschern der Hölle Kräfte verleiht. War und Strife müssen diese Dämonen jagen, Informationen sammeln und das Netz einer dämonischen Verschwörung entwirren, die droht, das Gleichgewicht und das Gefüge der Schöpfung unwiderruflich zu stören.
Darksiders Genesis ist ein Kampf- und Abenteuer-Spiel, das den Spieler in eine Welt eintauchen lässt, in der er sich seinen Weg durch Horden von Dämonen, Engeln und allem, was dazwischen liegt, bahnen muss, um die Hölle zu erreichen und lebend wieder herauszukommen, indem er verschiedene Schusswaffen und Schwerter einsetzt.
Genesis gewährt den Spielern einen Einblick in die Welt von Darksiders noch vor den Ereignissen des ursprünglichen Spiels und führt den Reiter der Apokalypse Strife ein.