Destroy All Humans! Lass den Großen Willy los! ist ein Handlungsspiel, in dem du in die außerirdische Haut von Crypto und Pox schlüpfst, zwei grüne Männer, die die Big Willy-Restaurants nutzen wollen, um die von Crypto gesammelten menschlichen Gehirne zu verkaufen.
Aber Oberst Kluckin, der Besitzer der Marke, sieht das anders. Durchquere die verschiedenen Spielstufen, um so viele Menschen wie möglich zu vernichten.