Medal of Honor verlässt zum ersten Mal in 11 Jahren Geschichte das Schauplatz des Zweiten Weltkriegs und betritt die moderne Kulisse des vom Krieg zerrissenen Afghanistans, gesehen durch die Augen einer kleinen Gruppe fiktiver Figuren.
Außerdem werden die Spieler den Stufe-1-Operator kennenlernen, einen Elitekämpfer und ein relativ unbekanntes Werkzeug der US-Armee, das unter nationaler Befehlsgewalt operiert und Einsätze übernimmt, die sonst niemand bewältigen kann.