Resident Evil 5 ermöglicht es dem Spieler, Chris Redfield in einem auf Handlung ausgerichteten Gruselspiel zu verkörpern.
Die Geschichte spielt in einem afrikanischen Dorf, während er versucht, die Ausbreitung des T-Virus zu bekämpfen, der die Bewohner in blutrünstige Ungeheuer verwandelt hat.
Er wird bald von Sheva begleitet, die das Spielen im Zusammenwirken erlaubt.