Eine Mischung aus Aktion und Überlebensgrusel, ist dieser neue Teil der Franchise, die sich millionenfach verkauft hat, der reichhaltigste, ehrgeizigste und eindringlichste Titel der Reihe bis heute. Er verspricht das "dramatische Gruselerlebnis" des Jahres zu werden.
Zehn Jahre sind seit dem Vorfall in Raccoon City vergangen, und der Präsident der Vereinigten Staaten hat beschlossen, die wahren Geschehnisse offenzulegen, in der Hoffnung, die derzeitige Wiederaufnahme bioterroristischer Aktivitäten einzudämmen. An der Seite des Präsidenten steht sein enger Freund und Überlebender von Raccoon City, Leon S. Kennedy.
Doch als ein bioterroristischer Anschlag den Ort der Rede trifft, sieht sich Leon gezwungen, einem buchstäblich verwandeltem Präsidenten gegenüberzutreten und die schwerste Entscheidung seines Lebens zu treffen.
Zeitgleich trifft Chris Redfield, Mitglied der Bioterrorismus-Sicherheitsbewertungsallianz, in China ein, ebenfalls bedroht von einem bioterroristischen Anschlag.
Kein Land ist vor diesen Angriffen und den daraus folgenden Seuchen sicher, und die gesamte Weltbevölkerung vereint sich in einer gemeinsamen Angst, ohne jegliche Hoffnung.
Zum ersten Mal in der Reihe werden Leon und Chris, die Lieblingshelden der Serie, ihre Kräfte bündeln, um dieser beispiellosen Bedrohung zu begegnen. Sie werden von neuen Figuren begleitet, die jeweils ihre eigene Sichtweise und Beteiligung an diesem unerbittlichen "dramatischen Gruselerlebnis" haben, das sich weltweit abspielt.
