Resistance 2, ein Ego-Shooter, setzt die Handlung des ersten Teils fort. Der Konflikt zwischen den Menschen und den Chimären geht weiter und breitet sich schließlich auf amerikanisches Gebiet aus.
Nathan Hale muss einen verzweifelten Kampf gegen seine Feinde führen, aber auch gegen die Infektion, die ihn von Anfang an quält.
Neben der Einzelspielerkampagne bietet das Spiel einen Gemeinschaftsmodus, der bis zu 8 Spieler gleichzeitig aufnehmen kann.