Resistance 3 ist ein Spiel aus der Ich-Perspektive. Während Amerika praktisch untergegangen ist, reist Joseph Capelli durch die Vereinigten Staaten, um sich mit den letzten Widerstandskämpfern der Menschheit zu verbünden und der Bedrohung durch die Chimären zu trotzen.
Im Zweispieler-Koop spielbar, wird das Spiel durch einen Mehrspielermodus ergänzt, der bis zu 16 Teilnehmer aufnehmen kann.
