Resistance : Fall of Man ist ein Schießspiel aus der Ich-Perspektive, dessen Handlung in einer alternativen Vergangenheit spielt. Im Jahr 1951 hat Europa den Zweiten Weltkrieg nicht erlebt, sieht sich jedoch einer ebenso großen Gefahr gegenüber.
Ein seltsames Virus breitet sich wie ein Lauffeuer aus und verwandelt die Infizierten in abscheuliche Ungeheuer. Die einzige Hoffnung der Menschheit ruht auf den Schultern von Nathan Hale, einem tapferen Soldaten der amerikanischen Armee.