Bolivien, in einigen Jahren. Dieses prächtige Land in Südamerika ist zum weltweit größten Hersteller von Kokain geworden.
Das einflussreiche und gewalttätige Santa-Blanca-Kartell hat das Land in einen Drogenstaat verwandelt, der Illegalität, Angst, Ungerechtigkeit und Kriminalität hervorbringt. Dieses Kartell steht kurz davor, den Status einer mafiösen Großmacht zu erlangen und stellt eine weltweite Bedrohung dar. Ein offener Krieg kann keine Lösung sein. Nur ein gezieltes, unauffälliges und tödliches Vorgehen kann das Übel an der Wurzel packen.
Die Einheit Ghost, ein legendäres Team der Spezialeinheiten der Vereinigten Staaten, wird ins Feindesland geschickt, um Chaos zu stiften, die Lage zu destabilisieren und letztlich das Bündnis zwischen dem Kartell und der korrupten Regierung zu zerschlagen.
Angesichts eines mächtigen Gegners in einer weiten und feindlichen Umgebung muss die Einheit Ghost moralische Dilemmata bewältigen und schwierige Kämpfe führen, um ihre Mission zu erfüllen... die schwierigste und anstrengendste Operation ihrer Geschichte.