Agents of Mayhem is een actiegame in een open wereld.
Het verhaal speelt zich af nadat een groep superschurken, bekend als L.E.G.I.O.N., de controle over alle naties heeft overgenomen.
De oplossing voor het probleem wordt belichaamd door de agenten van M.A.Y.H.E.M, die hun talenten bundelen om de plannen van dit duivelse agentschap te stoppen.