Een virale uitbraak heeft een van de geheimste en best beveiligde militaire installaties van de Amerikaanse overheid gesloten en al het wetenschappelijke en militaire personeel zit opgesloten binnenin.
Een kleine eenheid van speciale troepen, geleid door specialist Ethan Cole, wordt gestuurd om onderzoek te doen. Als Cole duik je in vijf uitgestrekte niveaus binnen de grenzen van zone 51, waarbij je een dodelijk mutageen neveneffect van het virus ontdekt, evenals een oude buitenaardse nederzetting begraven onder de installatie.
Met een arsenaal aan menselijke en buitenaardse wapens moet je samenzweringen ontrafelen om het raadsel van zone 51 op te lossen.
