Destroy All Humans! Laat de Grote Willy los! is een actiegame waarin je in de huid kruipt van de buitenaardse wezens Crypto en Pox, twee groene mannen die de Big Willy-restaurants willen gebruiken om de door Crypto verzamelde menselijke hersenen te verkopen.
Maar kolonel Kluckin, de eigenaar van de keten, ziet dat anders. Doorloop de verschillende niveaus van het spel om zoveel mogelijk mensen uit te roeien.