Dit is uw kans om de andere kant van een buitenaardse invasie te ontdekken. In Destroy All Humans! speelt u een buitenaards wezen dat een UFO, geavanceerde wapens en speciale vermogens moet gebruiken om de hele mensheid onder controle te krijgen.
U zult de bewoners van de aarde terroriseren met een verscheidenheid aan buitenaardse wapens - de ionische ontsteker, de Zap-O-Matic en de Sonic Boom, of zelfs de kwantumontmantelaar - op het land of in de lucht.