In GTA III speel je een gangster die klaarstaat om weer aan de slag te gaan en de verschillende opdrachten uit te voeren die je krijgt aangeboden. Moord, ontvoering, drugshandel, voertuigdiefstal en tal van andere even illegale als gewelddadige missies vormen de kern van deze op zijn zachtst gezegd originele game.
Elke geslaagde operatie levert je geld op, dat je vervolgens kunt gebruiken om nieuwe wapens te kopen en gemakkelijker wraak te nemen op de verraders die je bij de politie hebben aangegeven. Maar je krijgt ook te maken met rivaliserende bendes, huurmoordenaars en de politie, die het op je gemunt hebben en je geen moment rust gunnen.
Bijna honderd gevaarlijke missies moet je tot een goed einde brengen, aan boord van voertuigen tijdens helse achtervolgingen, maar ook te voet, waarbij je volledig vrij bent om te handelen.
Iemand slaan, op hem schieten, een auto stelen enzovoort: alles is toegestaan om je verschillende opdrachten uit te voeren! De grote vernieuwing is dat de actie nu in echte 3D wordt weergegeven voor een volledige onderdompeling, in plaats van in bovenaanzicht zoals voorheen. Het speelgebied is enorm, want het gaat om een hele stad met verschillende wijken, verkeer en een krioelende bevolking.
