Voor Niko Bellic, net aangekomen van het vrachtschip waarmee hij Europa verliet, is zijn aankomst de hoop om aan zijn verleden te ontsnappen. Voor zijn neef Roman is het de kans om samen fortuin te maken in Liberty City, een stad waar alles mogelijk is.
Naarmate hun schulden zich opstapelen en ze verstrikt raken in de misdaadwereld, gedreven door een reeks oplichters, dieven en sociopaten, ontdekken ze dat de realiteit heel anders is dan de droom in een stad die een cultus van geld en sociale status is, een stad die voor sommigen een paradijs blijkt en voor anderen een levende nachtmerrie.