Voor Niko Bellic, net aangekomen van het vrachtschip waarmee hij Europa verliet, is zijn komst de hoop om aan zijn verleden te ontsnappen.
Voor zijn neef Roman is het de kans om samen fortuin te maken in Liberty City, een stad waar alles mogelijk is.
Naarmate hun schulden zich opstapelen en ze verstrikt raken in de misdaadwereld, gedreven door een reeks oplichters, dieven en sociopaten, ontdekken ze dat de werkelijkheid heel anders is dan de droom in een stad die geld en sociale status aanbidt, een stad die voor sommigen een paradijs is en voor anderen een levende nachtmerrie.