Vijf jaar geleden ontsnapte Carl Johnson aan de druk van het leven in Los Santos, San Andreas ... een stad verscheurd door bendes, drugs en corruptie. Waar filmsterren en miljonairs hun best doen om de handelaars en bendeleden te vermijden.
Nu is het begin jaren 90. Carl moet naar huis terugkeren. Zijn moeder is vermoord, zijn familie is ingestort en zijn jeugdvrienden gaan allemaal richting de ondergang.
Bij zijn terugkeer in de wijk veroordeelt een paar corrupte agenten hem voor doodslag. CJ wordt gedwongen een reis te maken door de hele staat San Andreas, om zijn familie te redden en de controle over de straten te nemen.