Iets minder dan 5 jaar na de gebeurtenissen van "Halo 3" is de iconische Master Chief terug om zijn lot onder ogen te zien en een vijand die uit de diepten van de tijd opduikt.
Gestrand op een mysterieuze wereld met de verzwakkende kunstmatige intelligentie Cortana, zal de Majoor nieuwe vijanden en verwoestende technologie moeten trotseren. Mensheid en heelal zullen voor altijd veranderen.