METAL GEAR SOLID V: GROUND ZEROES speelt zich af in 1975 en zet een reeks gebeurtenissen in gang die uitmonden in de adembenemende intriges van METAL GEAR SOLID V: DE SPOOKPIJN.
GROUND ZEROES richt zich op Big Boss - legendarische held en huurling - terwijl hij infiltreert in een uitgestrekte geheime gevangenisbasis genaamd "Camp Omega" op Cuba tijdens een reddingsmissie.
Al snel bevindt hij zich alleen achter vijandelijke linies met een werkelijk niet-lineaire opdracht die de belangrijke vooruitgangen van de reeks benadrukt, mogelijk gemaakt door het gebruik van de FOX-motor.