Naruto Shippuden: Naruto tegen Sasuke is een actiegame waarin het spelverloop zowel gericht is op platformen als op vechten tegen meerdere tegenstanders.
Het verhaal begint met de komst van Sai en Kabuto en richt zich op de zoektocht van Naruto en zijn metgezellen naar Sasuke.
Het is mogelijk om vrij te wisselen tussen de verschillende personages en gebruik te maken van gecombineerde aanvallen.
