De kwaadaardige plaag van Nobunaga heeft zich nu door de tijd verspreid om de toekomst te beïnvloeden. Terwijl Samanosuke zich op de strijd voorbereidt, betreedt een nieuwe held het strijdperk: Jacques Blanc, een Franse militaire officier.
Twee helden uit verschillende landen en tijden moeten door tijd en ruimte reizen om de kwaadaardige Nobunaga en zijn duistere legers te verslaan.
Beheer het lot van deze twee mannen terwijl ze reizen van het Japan van de zestiende eeuw naar het hedendaagse Parijs en weer terug. Onimusha 3: Demon Siege is het laatste hoofdstuk van de Onimusha-trilogie.
