Resident Evil 5 laat de speler Chris Redfield spelen in een actiegericht griezelspel.
Het verhaal speelt zich af in een Afrikaans dorp, waar hij probeert de verspreiding van het T-virus tegen te gaan, dat de bewoners in bloeddorstige monsters heeft veranderd.
Al snel krijgt hij gezelschap van Sheva, die het mogelijk maakt om samen te spelen.
