Resistance 2, een schietspel vanuit het eerste persoons perspectief, pakt het verhaal op waar het eerste deel ophield. Het conflict tussen de mensen en de Chimères gaat door en breidt zich uiteindelijk uit tot het Amerikaanse grondgebied.
Nathan Hale moet een wanhopige strijd leveren tegen zijn vijanden, maar ook tegen de besmetting die hem sinds het begin teistert.
Naast zijn solo-campagne biedt het spel een samenwerkingsmodus die plaats biedt aan 8 spelers tegelijk.