Gevestigd in een meedogenloze en alternatieve wereld van de jaren 1950, is Amerika succesvol veroverd en vernietigd door het dodelijke ras Chimeran, waardoor de laatste overgebleven menselijke overlevenden hun toevlucht moeten zoeken in het hol.
Spelers nemen de rol aan van Joseph Capelli, de laatste overlevende Wachter van een geheime militaire operatie, terwijl hij zijn schuilplaats verlaat om door een land van puin te reizen in een heroïsche strijd om te overleven tegen de meedogenloze chimera.
Naast een epische solo-campagne biedt Resistance 3 online coöperatie of gedeeld scherm voor twee spelers via de solo-campagne, en een nieuwe multiplayer-ervaring gericht op voortgang.
