Resistance : Fall of Man is een schietspel in de eerste persoon waarvan de actie zich afspeelt in een alternatieve geschiedenis. In 1951 heeft Europa de Tweede Wereldoorlog niet meegemaakt, maar wordt het geconfronteerd met een even grote dreiging.
Een vreemd virus verspreidt zich namelijk als een lopend vuurtje en verandert de besmette mensen in afschuwelijke monsters. De enige hoop van de mensheid rust op de schouders van Nathan Hale, dappere soldaat van het Amerikaanse leger.