Gelegen in de weken na Resistance: Fall of Man, volgt Resistance: Retribution het verhaal van de voormalige Britse marinier James Grayson.
Na een persoonlijke tragedie wordt hij gedwongen zijn eigen broer te doden in een Chimeran-omzettingscentrum. Grayson begint aan een wraaktocht om alle omzettingscentra die hij kan vinden te vernietigen.
Uiteindelijk ontdekt Grayson dat zijn inspanningen tevergeefs zijn geweest. In West-Europa hebben de Chimères een nieuwe methode ontwikkeld om mensen in buitenaardse wezens te veranderen.
Het Europese verzet - de Maquis - vraagt Graysons hulp, en hij voegt zich bij Cartwright en Parker in operatie Overstrike.
De oorlog om het Europese vasteland terug te winnen is begonnen.
