De wereld die wij kennen bestaat niet meer. De mensheid is besmet met een virus dat mensen verandert in bloeddorstige beesten. Jij speelt als Joel tijdens zijn tocht door verwoeste Verenigde Staten.
Vergezeld door Ellie, een jong meisje dat zowel moedig als kwetsbaar is, moet je vechten om te overleven en te ontsnappen aan de besmette mensen, maar vooral aan de overgebleven mensen die door hun levensdrang gek zijn geworden.
