De Verenigde Staten hebben een militaire aanwezigheid in twee van de drie landen wereldwijd.
Een groep opstandige staten heeft besloten hier een einde aan te maken door een ultimatum in te stellen - de Zwarte Lijst: een angstaanjagende aftelling die een escalatie van terroristische aanvallen op Amerikaanse belangen aankondigt.
Miljoenen levens staan op het spel en alleen Echelon 4 kan ze stoppen.
Onder leiding van Sam Fischer, de beste geheime agent, rapporteert deze nieuwe geheime eenheid alleen aan de president van de Verenigde Staten.
Boven de wet staand en uitgerust met de meest geavanceerde technologieën, moeten Sam en zijn team koste wat het kost de terroristen opsporen en de aftelling stoppen voordat het te laat is.
In extreme situaties zijn extreme maatregelen nodig. Om de aftelling van de Zwarte Lijst te stoppen, heeft Sam het recht om tijdens missies te doden. Maar niet alleen dat.
Als enige geheime agent wiens acties de wetten negeren, gebruikt hij nu meedogenloze ondervragingstechnieken om cruciale informatie los te krijgen en zo de volgende aanval te voorkomen.
De terroristen tot in de verste uithoeken van de wereld achtervolgend, is Sam verwikkeld in een spannende race tegen de klok om te ontdekken wie er achter de Zwarte Lijst zit.
Direct gemandateerd door de president van de Verenigde Staten, heeft Sam zelf de nieuwe eenheid Echelon 4 samengesteld. Zijn team, zijn keuzes.
Hoewel Anna "Grim" Grimsdottir nog steeds verantwoordelijk is voor de logistiek van de operaties, wordt ze nu bijgestaan door CIA-agent Isaac Briggs, die als veldondersteuning fungeert, evenals door de hacker Charlie Cole.
Dankzij de Paladin, een onopvallend vliegtuig uitgerust met de meest geavanceerde technologieën, is Echelon 4 een zeer mobiel team dat overal ter wereld binnen enkele uren kan ingrijpen.