Depuis des temps reculés, le Conseil maintient l'équilibre de la réalité. Les Cavaliers sont ses bras armés : il s'agit de Nephilim (puissantes créatures nées de l'union contre-nature entre anges et démons) qui ont juré allégeance au Conseil et ont été dotés de pouvoirs incommensurables.
Cependant, leur histoire est tragique : les Cavaliers reçurent l'ordre d'utiliser cette puissance pour éradiquer leur propre espèce. S'ensuivit une bataille sanglante sur Eden durant laquelle les Cavaliers, obéissant à la volonté du Conseil, massacrèrent les Nephilim.
Encore sous le choc des événements d'Eden, War et Strife se voient confier une nouvelle mission : Lucifer, roi démon mystérieux, se prépare à rompre l'équilibre en conférant des pouvoirs aux maîtres-démons de l'Enfer. War et Strife doivent traquer ces démons, rassembler des informations et démêler l'écheveau d'une conspiration démoniaque menaçant de perturber irrémédiablement l'équilibre et la trame même de la création.
Darksiders Genesis est un jeu d'action / aventure qui plonge le joueur dans un monde où il devra se frayer un chemin à travers des hordes de démons, d'anges et de tout ce qui se trouve entre les deux pour atteindre l'Enfer et en sortir vivant en utilisant diverses armes à feu et épées.
Genesis donne aux joueurs un aperçu du monde de Darksiders avant même les événements du jeu original, et introduit le Cavalier de l'Apocalypse Strife.
