Darksiders II suit les exploits de DEATH, l'un des quatre cavaliers de l'Apocalypse, dans un conte de tissage parallèle aux événements du jeu Darksiders original.
Ce voyage épique propulse DEATH à travers divers royaumes clairs et sombres alors qu'il tente de racheter son frère WAR, le cavalier accusé d'avoir déclenché prématurément l'Apocalypse dans Darksiders.