Destroy All Humans ! Lâchez le Gros Willy ! est un jeu d'action qui vous met dans la peau extraterrestre de Crypto et Pox, deux hommes verts désirant se servir des restaurants Big Willy pour écouler les cerveaux humains récoltés par Crypto.

Mais le colonel Kluckin, propriétaire de l'enseigne, ne l'entend pas de la même façon. Parcourez les différents niveaux du jeu pour exterminer le plus grand nombre d'humains possible.