Resident Evil Zero dispose de deux personnages principaux : Rebecca, un officier de police recrue Raccoon City qui est apparu pour la première fois dans l'original Resident Evil, et Billy, un condamné encadré en fuite.
Ce nouveau système permet aux joueurs de suivre l'aventure des deux personnages successivement en utilisant la capacité « Zapping ».
Cette capacité permet aux joueurs de basculer entre les deux personnages principaux en un clin d'œil.
Si l'un des personnages est à court de santé, le jeu est terminé. Plus de détails concernant ce système révolutionnaire sont à suivre.
