Borderlands 2 narra la historia de cuatro nuevos cazadores de Arcas que luchan para liberar Pandora del yugo de Beau Jack, el brillante, carismático y completamente sinvergüenza director de la Corporación Hyperion.
Los jugadores combatirán en los cuatro rincones de Pandora para intentar impedir que Jack despierte a una antigua entidad extraterrestre maligna llamada "el Guerrero".
Su aventura los pondrá en contacto con antiguos conocidos del primer juego, entre los cuales reconocerán a los cuatro cazadores de Arcas originales: Roland, Lilith, Brick y Mordecai.
Con su ayuda y la de personajes inéditos, deberán vencer a Jack, destruir al Guerrero y salvar Pandora.