La saga protagonizada por Cole MacGrath continúa en Infamous 2. Cole se embarca en un viaje agitado que lo lleva a New Marais. Allí, debe enfrentarse a un nuevo enemigo muy peligroso, apodado "la bestia".
Durante su travesía, Cole deberá una vez más tomar una decisión moral: usar sus poderes extraordinarios para salvar a la humanidad o seguir un camino más destructivo y caótico.