Resistance 2, juego de disparos en primera persona, retoma donde terminó la primera entrega. El conflicto entre los humanos y las Quimeras continúa y finalmente se extiende al territorio estadounidense.
Nathan Hale debe librar una batalla desesperada contra sus enemigos, pero también contra la infección que lo consume desde el principio.
Además de su campaña individual, el juego ofrece un modo cooperativo que puede albergar hasta 8 jugadores simultáneamente.