Resistance : Fall of Man es un juego de disparos en primera persona cuya acción se desarrolla en un pasado alternativo. En 1951, Europa no vivió la Segunda Guerra Mundial, pero se enfrenta a un peligro igualmente grande.
Un extraño virus se propaga como un reguero de pólvora y convierte a los infectados en monstruos repugnantes. La única esperanza de la humanidad recae sobre los hombros de Nathan Hale, valiente soldado del ejército estadounidense.