Desde tempos remotos, o Conselho mantém o equilíbrio da realidade. Os Cavaleiros são seus braços armados: são Nephilim (criaturas poderosas nascidas da união antinatural entre anjos e demônios) que juraram lealdade ao Conselho e foram dotados de poderes imensuráveis.
No entanto, sua história é trágica: os Cavaleiros receberam a ordem de usar esse poder para erradicar sua própria espécie. Seguiu-se uma batalha sangrenta em Éden durante a qual os Cavaleiros, obedecendo à vontade do Conselho, massacraram os Nephilim.
Ainda chocados pelos eventos de Éden, War e Strife recebem uma nova missão: Lúcifer, o misterioso rei demônio, prepara-se para romper o equilíbrio ao conceder poderes aos mestres-demônios do Inferno. War e Strife devem caçar esses demônios, reunir informações e desvendar a trama de uma conspiração demoníaca que ameaça perturbar irremediavelmente o equilíbrio e a própria estrutura da criação.
Darksiders Genesis é um jogo de ação/aventura que mergulha o jogador em um mundo onde ele deverá abrir caminho através de hordas de demônios, anjos e tudo que está entre eles para alcançar o Inferno e sair vivo, usando diversas armas de fogo e espadas.
Genesis oferece aos jogadores uma visão do mundo de Darksiders antes mesmo dos eventos do jogo original, e apresenta o Cavaleiro do Apocalipse Strife.