Destroy All Humans! Solte o Grande Willy! é um jogo de ação que coloca você na pele dos extraterrestres Crypto e Pox, dois homens verdes que desejam usar os restaurantes Big Willy para distribuir os cérebros humanos coletados por Crypto.
Mas o coronel Kluckin, proprietário da rede, não pensa da mesma forma. Percorra os diferentes níveis do jogo para exterminar o maior número possível de humanos.