Resistance 2, jogo de tiro em primeira pessoa, retoma a história onde o primeiro capítulo terminou. O conflito entre humanos e Quimeras continua e finalmente se espalha pelo território americano.
Nathan Hale deve travar uma luta desesperada contra seus inimigos, mas também contra a infecção que o consome desde o início.
Além da campanha solo, o jogo oferece um modo cooperativo que suporta até 8 jogadores simultaneamente.