Situado em um universo brutal e alternativo dos anos 1950, a América foi conquistada e destruída com sucesso pela raça mortal Chimeran, forçando os últimos sobreviventes humanos a buscar refúgio no esconderijo.
Os jogadores devem assumir o papel de Joseph Capelli, o último Sentinela sobrevivente de um programa militar clandestino, enquanto ele sai do esconderijo para viajar por uma terra em ruínas em uma luta heroica pela sobrevivência contra a implacável quimera.
Além de uma campanha solo épica, Resistance 3 oferecerá cooperação online ou em tela dividida para dois jogadores através da campanha solo, e uma nova experiência multiplayer focada na progressão.
